مقاله بررسی بيوسنتز كلسترول

مقاله بررسي بيوسنتز كلسترول در 29 صفحه ورد قابل ويرايش
فهرست مطالب
عنوان صفحه
معادله كلي مسير بيوسنتز كلسترول..................................................................... 1
بيوسنتز كلسترول.................................................................................................. 2
بيوسنتز كلسترول- مرحله اول............................................................................. 2
بيوسنتز كلسترول- مرحله دوم............................................................................. 4
بيوسنتز كلسترول- مرحله سوم........................................................................... 6
تنظيم بيوسنتز كلسترول........................................................................................ 7
SREBPS چيست؟................................................................................................... 10
ناهنجاريهاي مربوط به نقص در بيوسنتز كلسترول............................................. 11
- سندروم SLOS................................................................................................................................ 11

- لاتواسترولوزيز............................................................................................... 16
منابع...................................................................................................................... 23




كلسترول در سه مرحله از استيل كوآنزيم A سنتز مي شود.

اين استروئيد سياليت غشاء سلولي جانوران را تعديل مي كند. و پيش ساز هورمونهاي استروئيدي مانند پروژسترون، تستوسترون. استراديول وكورتيزول مي باشد. تمامي 27 اتم كربن كلسترول در طي يك فرايند سنتزي سه مرحله اي از استيل COA مشتق مي شوند.

1- مرحله اول سنتز ايزوپنتيل پيروفسفات مي باشد . اين ماده يك واحد فعال شده ايزوپرن است كه واحد ساختاري كليد ي كلسترول به شمار مي آيد.

2- مرحله دوم متراكم شدن شش مولكول ايزوپنتيل پيرو فسفات اسكوالن مي باشد.

3- در مرحله سوم، اسكوالن در اثر واكنشي شگفت آور به صورت حلقه اي در مي آيد ودر ادامه محصول چهارحلقه اي به كلسترول تبديل مي شود.



سنتز موالونات، كه به صورت ايزوپنتينيل پيرو فسفات فعال مي شود ، سنتز كلسترول را شروع مي كند.

اولين مرحله سنتز كلسترول تشكيل ايزوپنتيل پيرو فسفات از استيل COA مي باشد اين دسته واكنش ها كه در سيتوزول اتفاق مي افتد با تشكيل 3- هيدروكسي 3- متيل گلوتاريل COA (HMG COA) از استيل COA و استواستيل COA كوآ آغاز مي شود. اين حد وسط جهت سنتز كلسترول به موالونات احيا مي شود.



سرنوشت 3- هيدروكسي- 3- متيل گلوتاريل CoA كوآ. در سيتوزول HMG-CoA به موالونات تبديل مي گردد. در ميتوكندري به استيل CoA و استواستات تبديل مي شود.



سنتز موالونات مرحله محدود كننده در تشكيل كلسترول است . آنزيمي كه اين مرحله برگشت نا پذير را كاتاليز مي كند،3- هيدروكسي3- متيل گلوتاريل كوآردو كتاز(COA-HMG ردوكتاز) نام دارد. همانطور كه مورد بحث قرار خواهد گرفت اين آنزيم يك جايگاه كنترلي مهم در بيوسنتز كلسترول است.

3-Hydroxy–3-methyl glutaryl COA+2NADPH+2H+mevalonate+2NADP++COA

HGA- CoA ردوكتاز يك پروتئين سرتاسري در شبكه آندوپلاسمي است.

موالونات در سه واكنش متوالي كه نياز به ATP دارد به 3- ايزو پنتينيل پيروفسفات تبديل مي شود. دكربوكسيله شدن موالونات، ايزو پنتينيل پيرو فسفات را توليد مي كند. اين مولكول يك واحد فعال شده ايزوپرني است كه واحد ساختاري بسياري از زيست مولكول‌هاي مهم در تما م فرمانروهاي حيات مي باشد.



سنتز ايزوپنتينيل پيروفسفات، اين حد واسط فعال شده در سه مرحله از موالونات تشكيل مي شود كه آخرين آنها يك دكربوكسيله شدن را شامل مي شود.



اسكوالن(C30) از شش مولكول ايزوپنتيل پيرو فسفات (C5) سنتز مي شود.

اسكوالن بوسيله توالي از واكنش هاي زير از ايزوپنتيل پيروفسفات سنتز مي شود.

C5C10C15C30

اين مرحله از سنتز كلسترول با ايزومري شدن ايزوپنتنيل پيرو فسفات به دي متيل اليل پيرو فسفات آغاز مي گردد.



اين واحد هاي ايزومري C5 با هم تركيب شده ويك تركيب C10 را بوجود مي آورند: ايزو پنتنيل پيروفسفات به يك يون كربانيوم آليلي تشكيل شده از دي متيل آليل پيرو فسفات حمله مي كند تا جرانيل پيروفسفات توليد گردد. همين نوع واكنش دوباره روي مي دهد : جرانيل پيرو فسفات به يك يون كربانيوم آليلي تبديل مي شود كه مورد حمله ايزوپنتنيل پيرو فسفات قرار مي گيرد. تركيب C15 حاصله فارنزيل پيرو فسفات نام دارد. يك آنزيم، جرانيل پيروفسفات هر يك از اين واكنشهاي تراكمي را كاتاليز مي كند.

خصوصيات بيوشيميايي، فنوتيپي و نوروفيزيولوژيكي يك Mouse Model (مول موشي) ژنتيكي سندروم RSH/Smith - Lemli- Opitz

سندروم RSH/SLOS يك سندروم اتوزومي مغلوب است كه به وسيله ناهنجاريهاي چند گانه مشخص مي شود،‌ يك فنوتيپ رفتاري متمايز با اشكال توهمي و عقب ماندگي جسمي. RSH/SLOS يك نقص مادرزادي سنتز كلسترول است كه به وسيله موتاسيون ژن B-3 هيدروكسي استرول ردوكتاز به وجود مي‎آيد. اينجا ما ذكر خصوصيات نوروفيزيولوژيكي و فنوتيپي و بيوشيميايي را از اين mouse model ژنتيكي مهيا مي كنيم. چنانچه دربيماران انسان، RSH/SLOS يك كاهش نشان دار از سطوح كلسترول بافت و سرم يك افزايش نشاندار از سطوح 7- دهيدروكلسترول بافت و سرم دارد. شباهتهاي فنوتيپي بين اين mouse model و سندروم انسان شامل عقب ماندگي رشد داخل رحمي، عقب ماندگي هاي مربوط به صورت مانند كام شكاف دار، رشد كمتر از حالت عادي و كاهش حركات. مطالعات نوروفيزيولوژيكي نشان داد كه اگرچه پاسخ نورونهاي كورتكس پيشاني به نوروترانسيمتر - آمينو n بوتيريك اسيد نرمال بود، پاسخ اين نورونهاي مشابه به گلوتامات به طور چشمگيري معيوب بود.

سندروم RSH/Smith - lemli- opitz يك بدشكلي اتوزومي مغلوب يا سندروم عقب ماندگي جسمي است كه به وسيله يك نقص مادرزادي از متابوليسم كلسترول به وجود ميآيد. فنوتيپ RSH/SLOS متنوع است، ولي به طور تيپيك شامل ناهنجاريهاي مربوط به چهره، انومالي هاي عضو، عقب ماندگي رشدي،‌ مشكلات رفتاري و عقب ماندگي ذهني . در دو بيمار RSH/SLOS كاهش كلسترول و افزايش 7- دهيدروكلسترول (7-DHC) يافت شد. كار بعدي كه نشان داد RSH/SLOS يك نقص مادرزادي بيوسنتز كلسترول است به علت نقص فعاليت 3- - هيدروكسي استرول 57 ردوكتاز است.

در سيستم عصبي مركزي هيدروكسي استرول 57 ردوكتاز همچنين براي كاهش 7-دهيدرودسموسترول در بيوسنتز دسموسترول عمل مي‌كند. در حال حاضر بيش از 70 جهش مختلف از DHCR7 در بيماران با RSH/SLOS مشخص شده است.

آناليز بيوشيميايي حيوانات DhCr7-1-

كلسترول بافت و سرم (A) و (B) 7-DHC سطوح به وسيله GC/MS در توله هاي تازه متولد شدة Dhcr7+/+ , +/- , -/- اندازه گيري شد. كاهش كلسترول و افزايش سطوح 7-DHC در بافتهاي مختلف از توله هاي Dhcr 7-/- موجود بودند. ( C) سطوح 8 دهيدروكلسترول به طول قابل توجهي در نمونه هاي بافت و سرم از توله هاي Dhcr7-/- افزايش يافتند. (D) سطوح دسموسترول به طول قابل توجه در كورتكس و مغز مياني از توله هاي Dhcr7-/- در مقايسه با كنترل كاهش يافت. (E ) احياي ارگوسترول به brassicasterol به طور چشمگير در فيبروبلاستهاي پوست از حيوانات Dhcr7-/- كم شد (P C (Y 46S) مشخص شد. اين موتاسيون منفرد بوسيله توالي ژنومي تاييد شد. هر يك از والدين اين زاده موتان براي اين جهش هتروزيگوت بودند. رابطه خويشاوندي بين والدين وجود ندارد. با اين وجود هر يك از والدين فرانسوي و كانادايي هستند. الل 137 A > C در 116 كروموزوم نرمال آشكار نشد و موقعيت Y46 در يك aaي حفاظت شده در اولين اگزون كد شده قرار دارد. ژن SC5D روي كروموزوم 11 قرار دارد.