توضیحات:
تحقيق بررسي انواع درد و چگونگي مقابله با آنها در 51 صفحه ورد قابل ويرايش

پيشگفتار

انسان از ديرباز در تلاش دست يافتن به اسرار پديدة درد بوده است به اين اميد كه با دانش اين وقايع بتواند راهي براي تشكيل دردهاي خويش بيابد. از همين زمينه سعي شده است تهية تركيبات جديد مشتق شده از تباين با استفاده از روشهاي منطقي طراحي دارد مورد بررسي قرار گيرد. به اميد آنكه روزي بتواند به شيوة نويني براي تسكين درد دست يافت كه داراي قدرت اثر اوييوئيدها بوده و ليكن بيمار ناچار به تحمل عوارض جانبي فراوان اين داروها نباشد.
تعريف درد

بشر از ابتداي خلقت و بدو تولد با مسئله‌اي بنام درد است به گريبان بوده است. گويا زندگي و زيستن با درد كمين مي‌باشد. جدايي بين درد و حيات امكان پذير نمي‌باشد. بنابراين از همان اوايل خلقت در پي توصيف درد و يافتن درمان آن بوده است. توصيف‌هاي متعددي از طرف دانشمندان ارائه گرديده است. از جمله معتقدند درد بشر يك احساس دروني مي‌باشد. اگرچه با پاسخهاي فيزيولوژيك نظير رملكس عصب كشيدن، تغييرات توده عروقي، فشار خون، تنفس و عرق كرده همراه مي‌باشد. (1) نقش اساسي درد هوشيار ساختن فرد نسبت به احتمال تخريب يك جزء از سيستم وي مي‌باشد. درد را به عنوان اساس ويژه‌اي ناشي از يك محرك آسيب‌رسان توصيف كرده‌اند. از اين توصيف بشر جزء فيزيولوژيك درد مد نظر است در تعريف كلاسيك ديگري از درد آن را ملتزم روحي يك رفلكس حفاظتي بيان كرده‌اند. بهرحال درد يكي از مكانيسم‌هاي دفاعي بدن بوده و در بقاء موجودات با ارزش مي‌باشد.(2)

انواع درد

درد به دو نوع عمده تقسيم مي‌شود: درد حاد ( aeutepain) و درد مزمن ( chronic pain) مسير و انتقال درد به دو صورت سريع آهسته مي‌باشد. درد سريع از مدت زمان از ثانيه پس از برخورد محرك حس مي‌شود، در حاليكه درد آهسته دردي است كه بعد از يك ثانيه و حتي بشر شروع شد. و سپس به مدت چند ثانيه يافته ادامه مي‌يابد. (3)

بدنبال صدمه بافتي و در محيط واكنش انتهايي حاصل از آن سيگنالهاي محيطي ايجاد مي‌شوند كه هدايت را در گيرنده‌هاي حساس به درد تغيير مي‌دهند. به طوريكه اين گيرنده‌ها مي‌توانند توسط محركهائي با شدت پايين نيز تحريك شوند. به اين پديده حساس شدن محيطي گويند. در اين وضعيت درد در اثر تحريك گيرنده‌هاي حساس به آستانه تعريف بالا ايجاد شده وي عامل محرك مي‌تواند ضعيف يا غير آسيب رسان باشد.

در پديدة حساس شدت مركزي پيام دردناك به نخاع وارد شده است ايجاد تغييرات وابسته به فعاليت در پاسخ‌ دهي نرونهاي موجود در شاخ خلفي مي‌كند. بدين معني كه اين نرونها توليد پاسخهاي غير طبيعي و اغراق آميزي در مقابل پيامهاي معمولي مي‌كند.

بايد در نظر داشته باشيم كه دو پديدة متفاوت در درد وجود دارند:

1ـ درد فيزيولوژيك 2ـ درد پاتولوژيك

درد فيزيولوژيك دردي است كه از شرايط عادي فقط از محركهاي آسيب رسان و مخرب كه گيرنده‌هاي حس با آستانه تحريك بالا را فعال مي‌كند، ايجاد مي‌شود. در حاليكه درد پاتولوژيك از حالتهاي كلينيكي از محركهاي ضعيف يا غير آسيب رسان ايجاد مي‌شود. درد فيزيولوژيك بسيار متمركز و موضعي و در صورت عدم وجود آسيب بافتي، زود گذر است.

مكانيسم‌هاي عصبي احساس درد

الف ـ گيرنده‌هاي درد:

برخي از گيرنده‌هاي درد احتمالاً chemoreceptor مي‌باشند زيرا تنوع گسترده‌اي از تركيبات شامل اتوكوئيدهائي چون برادي كينين ( bradykinin) و چندين پروستاگلاندين ( prostaglandins) مي‌توانند موجب ايجاد يك پاسخ دردناك شوند. و ليكن اكثريت گيرنده‌هاي فيزيولوژيك درد را پايانه‌هاي عصبي برهنه تشكيل مي‌دهند كه فاقد ساختمان دقيق يك گيرنده مي‌باشند و در تمام بافتهاي بدن يافت مي‌شوند. گيرنده‌هاي درد براي آن اختصاصي بوده و درد حاصل تحريك بيش از حد انواع ديگر گيرنده‌ها نيست.

اعصاب آوران اوليه فيبرهاي نازك ( small – diameter) شامل فيبرهاي c و a مي‌باشند. اين فيبرهاي عصبي در بافتهاي محيطي به شاخه‌هاي كوچكتري تقسيم شده و هر كدام از اين فيبرها مي‌توانند با انواع محركهاي مختلف از جمله مكانيكي، حرارتي و شيميائي به شدت تحريك شوند. ميزان تحريك هر كدام از فيبرها را در انسان مي‌توان ثبت كرد و اگر اين تحريك به اندازه كافي باشد مي‌تواند احساس درد را ايجاد كند. اين اعصاب آوران به عنوان p olymodal nociceptors شناخته شده‌اند و از گيرنده‌هائي كه به تحريكات با آستانه پايين مانند حرارت كم و نور، حساس هستند تفكيك مي‌شوند. اطلاعات درد از سطح پوست توسط فيبرهاي گروه a ( فيبرهاي نازك و ميلين‌دار كه با سرعت 10-30 m/sec ايمپالس عصبي را هدايت مي‌كنند) و با گروه c ( فيبرهاي بدون ميلين كه سرعت هدايتي آنها كمتر يا مساوي 2.5 m/sec است) انتقال مي‌يابند. تجربيات انساني نشان داده است كه فعاليت رشته‌هاي عصبي a باعث بوجود آوردن درد سريع و حاد و رشته عصبي c ايجاد درد مزمن و آهسته مي‌كند.

اجسام سلولي فيبرهاي آوران ناقل درد در گانگليون‌هاي رشته عصبي خلفي نخاع قرار دارند و رشته‌هاي عصبي آن از طريق رشته‌هاي خلفي وارد نخاع شده و در ناحيه خاكستري شاخ خلفي پايان مي‌يابند. بسياري از پايانه‌هاي عصبي آوران در نواحي سطحي نخاع پايان مي‌يابند، فيبرهاي c و برخي از رشته‌هاي عصبي a در لاميناي I و II با اجسام سلولي سينا پس مي‌دهند، در حاليكه ساير رشته‌هاي a به قسمتهاي عميق‌تر مثل لاميناي V نفوذ مي‌كنند. اجسام سلولي كه در لاميناي I و V قرار دارند راههاي اصلي نخاع به تالاموس را ايجاد مي‌كنند.‌

انشعابات فيبرهاي a و c با سلولهاي موجود در ( SG) Substantia gelatinosa سينا پس تشكيل مي‌دهند. فيبرهاي c به سلولهاي انتقالي يا ( TC) transmission cells انشعابي از رشته‌هاي a نيز دريافت مي‌كنند، ختم مي‌شوند. فيبرهاي a باعث تحريك و فيبرهاي c باعث مهار سلولهاي موجود در SG مي‌شوند. اما هر دو اين رشته‌ها باعث تحريك TC مي‌شوند. اين تحريك مي‌تواند توسط مهار پيش سينا پسي بوسيلة رشته‌هائي كه از SG مي‌آيند، مهار شوند. رشته‌هاي منشعب از TC ايمپالسها را به تالاموس منتقل مي‌كنند. حساسيت سلولهاي SGايمپالسهاي دريافتي از رشته‌هاي درجه اول A و C، توسط رشته‌هاي پايين رو از مراكز بالاتر مي‌شوند. از تالاموس نورونهاي درجه سوم، ايمپالسهاي درد را به كورتكس مغز منتقل مي‌كنند. چون تحريك الكتريكي كورتكس در انسان هوشيار ايجاد احساس درد نمي‌كند و عكس‌العمها نسبت به درد، در غياب كورتكس مغز، همچنان باقي مي‌ماند بنابراين احتمالاً تالاموس بخش اصلي مسئول ايجاد حس درد است و قسمتهاي مياني و بطني آن در ايجاد بي‌دردي موثرند. قسمتهاي كورتكس مغز نيز در درك درد موثر مي‌باشند.

ب ـ Sate Tontrol

در سال 1965 تئوري جديدي تحت عنوان Gate Control براي درد پيشنهاد شد. بر اساس اين تئوري، ايمپالسهاي ناشي از تحريك آسيب رسان توسط يك گروه از رشته‌هاي عصبي، كه فعاليت آنها توسط رشته‌هاي عصبي ديگري كه مسئول انتقال ايمپالسهاي ناشي از محركهاي غير دردناك هستند تقويت مي‌شوند، منتقل مي‌شوند. اين تقويت موجب مي‌شود كه شدت تحريكات به حد بحراني برسد. در اين زمان اطلاعات مربوط به درد بصورت يك شبكه منتشر شده و درد حس مي‌شود. لاميناي II يا ( SG) substantia gelatinosa مهمترين محل از نظر مكانيسم انتقال و كنترل درد مي‌باشد. اين قسمت داراي سلولهائي مي‌باشد كه با سلولهاي لاميناي I و V شبكه‌اي از اتصالات بسيار كوتاه تشكيل مي‌دهند. اين سلولها احتمالاً نقش تنظيم كننده انتقال ايمپالس بين رشته‌هاي عصبي آوران اوليه و نورونهاي عصبي نخاعي – تالاموسي دارند. برخي نورونهاي SG بر روي اجسام سلولي راه نخاعي – تالاموسي اثر تحريكي پس سينا پسي اعمال مي‌كنند.

در حاليكه نورونهاي ديگر اثر مهاري پيش يا پس سينا پسي دارند. نورونهاي مهاري مي‌توانند به طور موثري انتقال درد را در اولين سينا پس اين مسير مختل كنند( تئوري G ate Control). از آنجائيكه گروه قبلي مي‌توانند به طور موثر آستانه انتقال ايمپالس را از طريق اولين رله سيناپتيك كاهش دهند، ممكن است مسئول هيپرآلژزي ( hyperalgesia) مشخص ( افزايش حساسيت به درد) باشند كه معمولاً همراه يك آسيب دردناك است. بطور خلاصه سلولهاي S G در واقع نقش تنظيم كننده در انتقال درد در مسيرهاي اوليه و مسيرهاي پايين رو دارند. S G محل غني از پپتيدها و گيرنده‌هاي اوپيوئيدي است، و احتمالاً محل اثر مهمي براي داروهاي شبه مورفيني ( morphine – like) است

مواد شبه مورفيني در سيستم اعصاب مركزي

امروزه مشخص شده است كه مواد شبه مورفيني پپتيدي در مغز و نخاع وجود دارند كه از چندين اسيد آمينه تشكيل شده‌اند. اين پلي‌پپتيدها چند تا هستند و احتمالاً هر كدام كار مشخصي انجام مي‌دهند. اين مواد در قسمتهاي مختلف C NS پيدا شده و هر روز تعداد جديدتري از آنها پيدا مي‌شوند. آنچه در حال حاضر به عنوان morphine – like يا endogenous opioid peptides در اين سيستم وجود دارند و نقش هورمون يا نوروترانسميتر را ايفاء مي‌كنند عبارتند از: انكفالين‌ها، اندورفين‌ها و داينورفين‌ها.

هر خانواده از پلي پپتيدها از پيش ساز مخصوص به خود مشتق مي‌شود. اين پيش سازها امروزه تحت عناوين پروانكفالين ( يا پروانكفالين A)، پرواوپيوملانوكورتين ( POMC) و پروداينورفين ( يا پروانكفالين B) ناميده مي‌شوند. هر كدام از اين پيش‌سازها داراي تعدادي پپتيدهاي اوپيوئيدي و غير اوپيوئيدي است كه از لحاظ بيولوژيك فعالند و در خون و برخي بافتها رديابي شده‌اند.

حساسيت پپتيدها نسبت به عمل تخريبي پپتيداز، همچنين غير اختصاصي بودنشان نسبت به انواع گيرنده‌هاي اوپيوئيدي منجر به سنتز آنالوگ‌هاي صناعي و پايداري شده است كه بنظر مي‌رسد ابزار تحقيقاتي قابل استفاده‌اي براي بررسي عمل گيرنده‌ها باشند.


گيرنده‌هاي اوپيوئيدي

گيرنده‌هاي اين سيستم شامل mu، kappa، deltaو sigma است.

2ـ5ـ گيرنده‌هاي اوپيوئيدي

مطالعه بر روي اتصال ليگاندهاي مختلف در مغز و ساير اندامها وجود چند رسپتور را كه مي‌تواند با داروهاي اوپيوئيدي و پپتيدهاي آندوژن تداخل عمل داشته باشد، پيشنهاد مي‌كند. اولين بار Martin و همكارانش در سال 1976 وجود بيش از يك نوع گيرنده را براي مرفين پيشنهاد كردند. سه نوع گيرنده فرض شده عبارتند از: Mu مو، Kappa كاپا، Sigma سيگما. مطالعات بيشتر در حيوانات وجود دو نوع رسپتور ديگر را بنامهاي D elta دلتا و Epsilon اپسيلون را به اثبات رسانيد. علاوه بر اين براي هر گيرنده امكان دارد چند زير گروه نيز وجود داشته باشند. دلايل معتبري وجود دارد كه حداقل وجود سه نوع رسپتور و از هر دسته دو زير گروه را در سيستم اعصاب مركزي به اثبات مي‌رساند. نالوكسان يك آنتاگونيست با تاثير مساوي بر روي انواع رسپتورهاي اوپيوئيدي نيست، زيرا تمايلش براي گيرنده‌هاي مختلف متفاوت است. (41,48)

گيرنده مو

تمايل مرفين جهت اتصال به رسپتور مو ده بار بيشتر از كاپا و دلتا مي‌باشد. اثرات بي‌دردي اوپيوئيدها ابتدا از طريق رسپتور مو و بيشتر از طريق نواحي فوق نخاعي اعمال مي‌شود.

Sufentanil ماده آنالژزيك بسيار قوي است كه تمايلش به رسپتور مو 200 بار قويتر از كاپا و دلتا است. ساير اثراتي كه به رسپتور مو نسبت داده مي‌شود عبارتند از: دپرسيون تنفسي، ميوزيس، كاهش حركات دستگاه گوارش ( يبوست)، افوريا، هيپوترمي و ممانعت از سندرم قطع مصرف اوپيوئيدها. وجود دو ساب تايپ براي رسپتور مو به اثبات رسيده است. مو يك كه بي‌دردي فوق نخاعي مربوط به آن است و مو دو كه مسئول دپرسيون تنفس و كاهش فعاليت گوارش مي‌باشد.

گيرندة كاپا

مشتقات بنز و مورفاني پنتازوسين به طور انتخابي با رسپتور كاپا واكنش مي‌دهند. بطور كلي اگونيستهاي اين گيرنده توليد بي‌دردي مي‌كنند كه در حيوانات مقاوم به آگونيست‌هاي رسپتور مو اثر آن كم نمي‌شود. بنابراين اثرشان در نتيجة عملكرد اوليه آنها روي نخاع مي‌باشد. شدت دپرسيون تنفس و ميوزيس در مقايسه با آگونيستهاي مو كمتر است. به جاي افوري توليد ديسفوري و اثرات پسيكوميمتيك مي‌كنند. (41) و در حيوانات وابسته به مرفين، جايگزين مرفين نمي‌شوند و وابستگي فيزيكي و سندرم قطع دارويي كاملاً متفاوت از آگونيست‌هاي مو ايجاد مي‌كنند. ( 53)

گيرنده دلتا

به علت فقدان آگونيست‌هاي انتخابي كه بتوانند از سد خوني – مغزي عبور كنند، اثرات تحريك رسپتورهاي دلتا در انسان زياد مشخص نيست. در حيوانات، آگونيست‌هاي نسبتاً انتخابي رسپتور دلتا منجر به ايجاد بي‌دردي و اثرات تقويتي مثبت در محلهاي فوق نخاعي ( Supraspinal) و بي‌دردي نسبت به محركهاي حرارتي در سطح نخاع مي‌شوند. (41)

گيرنده سيگما

بنزومورفينان‌ها بخصوص پنتازوسين توليد اختلالات شبه رواني مي‌كنند. اين اثرات بطور موثري بوسيله نالوكسان بلوك نمي‌شوند. عليرغم فعاليت كاپا آگونيستي برجسته‌شان، پنتازوسين و تركيبات وابسته، به دو محل مشخص در مغز متصل مي‌گردند، يك محل بنام PCP كه داراي تمايل بيشتري براي phencyclidine نسبت به بنزومورفينان‌ها است و داراي اثر تنظيمي مهاري روي كانالهاي كاتيوني با دريچة گلوتامات وان ـ متيل ـ د ـ آسپارتات مي‌باشد. محل ديگر سيگما نام دارد و در اين محل تمايل PCP نسبت به بنزومورفينانها كاملتر است. عمل رسپتور سيگما قابل توجه است زيرا نقش پر قدرتي در توليد اثرات پسيكوميمتيك غير حساس نالوكسان در رابطه با بعضي از اوپيوئيدها دارد. (41) اثر روي گيرنده سيگما همراه با كاهش پاسخ به تحريك نيست، ليكن باعث ميدريازيس، تاكيكاردي، جنون، توهم، تحريك تنفس و ديسفوري مي‌گردد. (53)

گيرندة اپسيلون

در وازودفران Rat گيرنده ديگر اوپيوئيدي به نام اپسيلون براي اولين بار شناخته شده است. در اين محل تحريك الكتريكي بوسيله اندورفين‌ها مهار مي‌شود. اعمال اين بافت به وسيله مرفين مهار نمي‌گردد و به آنالوگهاي پايدار انكفالين نيز مقاوم است. نالوكسان روي اين گيرنده داراي اثر كمي است. (53) اثرات اوپيوئيدها روي سيستم ايمني از طريق اين گيرنده‌ها اعمال مي‌شود.

2ـ6ـ تقسيم بندي لوپيوئيدها بر اساس اثر بر رسپتورهاي اوپيوئيدي

2ـ آنتاگونيستهاي اوپيوئيدي يا تركيباتي مثل نالوكسان كه فاقد هر گونه اثر اگونيستي روي گيرنده‌ها هستند.

3ـ اوپيوئيدهايي با عملكرد مخلوط: اين دسته شامل آگونيست، آنتاگونيستها ( تركيباتي مثل نالورفين يا پنتازوسين) هستند كه روي بعضي گيرنده‌ها اثر آگونيستي و روي برخي ديگر اثر آنتاگونيستي دارند. اثرات اين دارو به طور ضعيفي توسط نالوكسان آنتاگونيزه مي‌شود.

2-4) بخش تجربي

1-2-4) حيوان مورد آزمايش

در اين آزمايشها از موشهاي سوري نر به وزن 30-20 گرم استفاده شد. اين موشها از انستيتو رازي حصارك كرج تهيه شده و در گروههاي 6 تايي در حيوانخانه نگهداري شد. تا 24 ساعت پس از استقرار حيوانات در محيط جديد هيچ‌نوع آزمايشي روي آنها انجام نمي‌گرفت. حيوانات به استثناي زمان آزمايش، به آب و غذاي استاندارد دسترسي داشتند. براي انجام هر آزمايش 6 حيوان به كار رفت و هر حيوان فقط يكبار مورد آزمايش قرار گرفت.

2-2-4) شرايط مورد آزمايش

حيوانات به طور اجتماعي نگهداري شدند و فقط در روز آزمايش براي عادت كردن به محيط آزمايشگاه، حداقل يك ساعت قبل از شروع آزمايش در قفس‌هاي جداگانه جاي داده شدند. درجه حرارت آزمايشگاه در طول آزمايش حدود 25 درجة سانتي‌گراد حفظ مي‌شود.

3-2-4) روش آزمايش

تست فرمالين يكي از آزمون‌هاي استاندارد در مورد اندازه‌گيري پاسخ در برابر درد مي‌باشد. در اين آزمون حيوان در جايگاه مخصوص كه شامل يك چهارپايه آلومينيومي كه روي آن صفحه شيشه‌اي قرار دارد، مستقر مي‌گردد. بر روي صفحه شيشه‌اي قيف دهانه گشادي قرار مي‌گيرد. در فاصله‌اي از صفحه شيشه‌اي و سطح افق آئينه‌اي با زاويه 45 درجه قرار گرفته است كه مشاهدات را آسانتر مي‌كند. قبل از هر آزمون حيوان مورد آزمايش به دقت وزن مي‌شود و به منظور تطابق با محيط جديد 20-15 دقيقه زير قيف شيشه‌اي قرار مي‌گيرد. پس از اين زمان حيوان آماده تزريق مي‌باشد. محلول تزريقي فرمالين 4% است كه به ميزان 20ميكروليتر بعنوان عامل ايجاد كنندة درد به كار مي‌رود. اين محلول به صورت زير جلدي به كف پاي راست حيوان تزريق مي‌شود. بلافاصله پس از رت‌ها اين آگونيست‌ها به تست H ot-plate حساس هستند در حاليكه در برابر تست Tail-flick حساسيتي نشان نمي‌دهند. بسياري از محققين بر استفاده از مدلهاي حيواني در بررسي درد مزمن تاكيد دارند تا بدينوسيله اطلاعاتي در ارتباط با وضعيتهاي باليني بدست آورند. اگرچه بيشتر تحقيقات از قبيل آزمون H ot-plate و Tail-flick در ارتباط با درد حاد انجام گرفته اما بدليل نقص اين روشها Dubuisson و Dennis در سال 1977 تست جديدي را تحت عنوان تست فرمالين در رت و گربه معرفي كردند. استفاده از اين آزمون در رت‌ها، نشان داده است كه درد ايجاد شده در اين روش، مسيرهاي نوروني و كنترل‌هاي مهاري متفاوتي در مقايسه با آزمون Tail-flick نسبت به آنچه كه در بخش باليني مشاهده مي‌شود شباهت بيشتري دارد. عامل محرك يك عامل شيميايي است كه پاسخ التهابي در بافت ايجاد كرده است و اين درد ايجاد شده به دردي كه در بخش باليني مشاهده مي‌شود شباهت دارد.